En 1504 fallecía la reina Isabel I de Castilla víctima de un cáncer de útero, lo que desencadenó una serie de intrigas reales por parte de Fernando el Católico, su esposo, para impedir que su hija Juana I de Castilla --Juana la 'Loca'-- y Felipe 'el Hermoso' la sucediesen en el trono.

El elegido por Fernando e Isabel para ascender al trono era su nieto Carlos de Austria, hijo de Juana y Felipe. Pero en el momento de la muerte de Isabel, Carlos contaba con cuatro años de edad, por lo que había de ser educado en España para convertirse en rey en cuanto cumpliese la edad requerida.

Fernando el Católico no consiguió traer a España al futuro rey, por lo que envió a Flandes a Luis Cabeza de Vaca, humanista y obispo, y le encomendó educar a Carlos en el idioma y las costumbres españolas.

En 1506 Felipe 'el Hermoso' murió de forma súbita y Juana I de Castilla emprendió una marcha fúnebre con el féretro por el reino de Castilla, lo que hizo que los habitantes del reino comenzasen a llamarla Juana 'la Loca'. Fernando el Católico la encerró en un convento en Tordesillas para asegurarse de que nunca llegase al trono, abriendo la puerta para que su nieto Carlos reinase en España.

Años después, en 1516, Fernando redactaba su último testamento en el que nombraba a Carlos, Gobernador y Administrador de los Reinos de Castilla y León en nombre de la reina Juana I incapacitada por su 'enfermedad'. Carlos se convertía así en rey de Castilla, y mas tarde en Carlos I de España, lo que se sumaba a su reinado de los Países Bajos como Carlos V de Alemania y hacía que su trono de rey se convirtiese en insignificante, pues Carlos estaba destinado a sentarse en el trono de un emperador.

Durante su reinado, se conquistó Nueva España, el actual México, y el Imperio Inca, la actual Colombia. España dio la vuelta al mundo y se sentaron las bases de la soberanía española en Filipinas y las Islas Marianas.

La historia de Los Reyes Católicos ha vuelto a la actualidad de la mano de la serie de Televisión Española 'Isabel'. Actualmente se emite su tercera temporada. En ella se narra cómo los monarcas se enfrentan a una serie de desgracias personales que deberán superar como reyes y como padres, sin perder de vista su objetivo primordial: unificar las coronas de Castilla y Aragón en la cabeza de un heredero legítimo